2月18日，年后第一个工作日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》（以下简称《指导原则》），为生物类似药细分领域的产品研发和适应症外推使用正式提出明确的监管要求，引发行业关注。
什么是“相似性”、“相似性评价”？
根据指导原则，“相似性”是指：生物类似药与参照药之间高度相似，在纯度、安全性及有效性不存在有临床意义的差别。
生物类似药相似性评价应基于药学、非临床、临床比对研究结果进行综合评价，以确定候选药与参照药的整体相似性。生物类似药逐步递进研究的不同阶段均应开展相似性评价，以助于指导后续针对性开展比对研究，进而对相似性进行整体评价。前期研究结果显示，候选药与参照药之间存在差异，但该差异对安全有效性的影响尚不确定的，在经后续针对性对比研究后，未发现其具有临床意义的影响，则可认为候选药与参照药之间具有相似性。
生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，要进行个案化考虑。
“适应症外推”是指：在参照药获批适应症范围内，生物类似药由直接临床比对试验获批的适应症，通过相关的数据和信息来科学的证明并获得其他未经直接研究的适应症。
《指导原则》明确：在候选药与参照药整体相似的基础上，当直接比对临床试验证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床相似的，则可能通过拟外推适应症相关的研究数据和信息的科学论证，以支持其用于参照药中国获批的其他未经直接研究的适应症。
同时，《指导原则》要求适应症外推不能直接获得，需根据药物作用机制特点、已研究适应症与拟外推适应症之间在发病机制、病理生理等方面的异同、以及相似性比对研究数据的充分性进行个案化考虑。
外推需同时满足以下条件：
1、已使用了敏感的临床试验模型，能够检测参照药与候选药的差异
应结合比对研究设计的敏感性，评估在拟外推的适应症人群中是否可能存在影响有效性和安全性的不确定性。如从一个疾病组到另一个疾病组（如自身免疫性疾病到癌症），疾病病理生理机制差别较大，其中PK和给药方案（剂量、频率、周期）等可能不同，这时可能需要额外的PK/PD研究或临床试验解决不确定性后方可支持外推。
2、临床相关的作用机制和/或相关受体相同
药物对研究适应症及拟外推适应症的作用机制应一致，如单克隆抗体同时具有Fab和Fc效应功能，可能通过配体阻断、受体阻断、受体下调、细胞耗竭（ADCC、CDC、或凋亡）和信号诱导等多种机制中的一种或多种机制联合而发挥临床作用。某些单克隆抗体可能会用于治疗多种疾病，此种情况下，应当很好的解析并确定每个适应症中单抗疗效的机制。
当存在不同适应症中药物作用机制不同或尚未充分认知的情况，应充分探索单克隆抗体体外功能的可比性，如存在显著体外功能差异，则需要进一步针对性非临床或临床比对试验数据来支持适应症外推。
3、经对生物类似药的安全性和免疫原性进行了充分的表征，并且推断的适应症没有特殊或额外的安全性问题
结合比对研究的敏感性，评估在拟外推的适应症人群中，是否可能存在潜在影响安全性的风险，如存在影响安全性的不确定性，还应在上市后对潜在的罕见不良反应等进行监测。
不同疾病所致的免疫系统差别可使药物免疫原性不同， 一般来说，如果在完整的免疫系统为特征的适应症中显示出候选药与参照药类似的免疫原性，那么可以推断，在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同时还需关注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在外推适应症可能产生暴露量差异的可能，以及其对有效性及安全性的潜在影响。必要时需上市后研究以排除潜在的免疫原性相关并发症。
大批生物类似药将上市，推动集采基础日渐“成熟”。截至2019年底，仅中国大陆地区的在研生物制药就接近400个，涉及100多家企业，覆盖众多生物药大品种。
据相关统计，国内目前至少有7款生物类似药已经上市，包括：齐鲁制药、信达生物的贝伐珠单抗，百奥泰、海正药业、信达生物的阿达木单抗以及复宏汉霖的曲妥珠单抗、利妥昔单抗。除此之外，未来三年内还将可能有50多款生物类似药陆续上市。
生物类似药政策落地，为生物类似药带量采购铺平道路。
去年10月9日，国家医保局在对“十三届全国人大三次会议第6450号建议的答复”中明确，在考虑生物类似药的相似性、企业产能和供应链的稳定性、具体产品的临床可替代性等因素的基础上，适时开展集中带量采购。
去年7月17日，国家医保局发布消息称，有关司室已就生物制品（含胰岛素）和中成药集中采购工作召开座谈会，研究完善相关领域采购政策，推进采购方式改革，有意释放出“将生物类似药纳入集中带量采购”的信号。
春节前，国家医疗保障局副局长陈金甫在国新办举行的国务院政策例行吹风会上表示，生物类似药跟化药的仿制药质量评价方式上有差别，但是它有严格的质量标准，下一步纳入集采是毫无疑义的。
生物类似药纳入集采，包括中成药的大品种纳入集采，这是制度性要求，但是规则将更为优化、有针对性，质量更符合药本身的属性。
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